DS-8201 (Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）由人源化抗HER2免疫球蛋白G1单克隆抗体（曲妥珠单抗）与Deruxtecan（拓扑异构酶I抑制剂[DXd]）通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成。载药DXd与伊立替康活性代谢产物SN-38相比，效力几乎高出10倍，其半数最大抑制浓度仅为0.31µmol/L。同时，由于DXd是拓扑异构酶I抑制剂，与乳腺癌治疗临床常用化疗药物作用机制不同，可有效避免交叉耐药。
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DS-8201以乳腺癌后线治疗起家，但临床数据遍布肺癌、肠癌、胃癌，近期研究结果显示DS-8201治疗HER2突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的ORR（客观缓解率）竟可达到72.7%之高！疗效特别亮眼。DS-8201来势汹汹，给多癌种HER2突变患者带来新曙光。
截至2019年2月1日，整体队列的随访时间中位随访时间为7.8个月。在60例患者中，51例可评价肿瘤收缩。结果显示，总人群中，ICR（独立评审委员）的ORR为28.3%，研究者评估ORR为36.7%。中位反应持续时间(DoR)为11.5个月，响应时间(TTR)为1.4个月。ICR评估，63.3%的患者出现了无进展生存期(PFS)，中位PFS为7.2个月；中位总生存期(OS)为23.4个月。
该研究的主要结果在2021年ESMO大会期间已公布：DS8201未达到中位PFS（95%CI，18.5-NE），而T-DM1中位PFS为6.8个月（95%CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访15.9个月时，DS8201的中位PFS为15.0个月（95%CI，12.5-22.2），而T-DM1的中位PFS为3.0个月（95%CI，2.8-5.8）。总体而言，DS8201的ORR为79.7%，而T-DM1的ORR为34.2%。
在脑转移患者中，T-DXd的ORR为67.4%（95%CI，51.5%-80.9%），DCR为93%；T-DM1的ORR为20.5%（95%CI，9.3%-36.5%），DCR为76.9%。在没有脑转移的患者中，确认的ORR分别为82.1%（95%CI，76.4%-87.0%）和36.6%（95%CI，30.3%-43.3%）。
DS-8201的连接子经过优化之后，疏水性大大降低，稳定性得到加强。基础研究表明用药21天后，DS-8201在人血浆中的载药释放率仅为2.1%，而T-DM1在用药4天后的载药释放率为18.4%[2,3]。并且DXd的半衰期较短（基于动物数据，在体循环中约为1.37小时[4]），有助于将DS-8201的脱靶毒性降至最低。此外，连接子被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶（例如组织蛋白酶B和L）特异性裂解，确保了DS-8201在体循环中的稳定性和有限的全身毒性[2]。在I期剂量递增和扩展研究中，游离DXd的血清浓度较低[5]，这也验证了DS-8201在循环中的稳定性。DS-8201的药物抗体比（DAR）达到理论高值8，高于目前批准的其他ADC药物[2,3]，这使得DS-8201能够将更多的载药分子递送至肿瘤细胞。
