索托拉西布Lumakras获批的适应症和不良反应

索托拉西布(sotorasib，Lumakras，AMG510)是一种KRAS G12C的抑制剂，而KRASG12C是Ras GTP酶的一种一种肿瘤基因突变的类型，该药与KRASG12C独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在不活跃的状态，从而在不影响野生型KRAS的前提下，阻断下游信号转导，但索托拉西布仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号转导，抑制细胞生长，以促进细胞凋亡。索托拉西布在体外和体内抑制KRAS G12C，可显示出最小的脱靶活性。在小鼠模型中，索托拉西布可消退肿瘤和延长患者的生存期，且与KRAS G12C模型中的抗肿瘤免疫相关。该药可用于治疗具有KRAS 突变的实体瘤，包括非小细胞肺癌和结直肠癌。


 【商品名】LUMAKRAS
【通用名】Sotorasib
【中文名】索托拉西布
【代号】AMG510
【靶点】KRAS
【制造商】Amgen（安进）
【规格】120mg*240片
【推荐剂量】每日一次，口服960mg（8片/120mg），随餐或不随餐。
【储存条件】常温20℃-25℃

 
2020年12月10日，FDA授予sotorasib(AMG 510)突破性药物资格(BTD)和实时肿瘤学审查资格(RTOR)。
 
2020年12月16日，安进(Amgen)公司宣布向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请(NDA)，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
 
2021年5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib，AMG 510）上市，用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物，具有里程碑式的意义！
 
Lumakras是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC患者的靶向疗法。

美国FDA对Lumakras的批准是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果：接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%(95% CI：28-45)，疾病控制率达到81%(95% CI：73-87)，中位缓解持续时间为10个月。
 
在化疗难治的结直肠癌患者中安全性可控且具有抗肿瘤活性

CodeBreaK100研究是一项单臂、II期试验的预定分析，探索了索托拉西布用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病发生进展的KRAS G12C突变结直肠癌的活性和安全性，主要终点是客观缓解，包括部分缓解和完全缓解。
 
研究结果表明，62例患者中有6例(9.7%)观察到客观缓解，均为部分缓解。6例(10%)患者发生3级治疗的相关不良反应，其中最常见的是腹泻(3%)，1例(2%)患者发生4级治疗相关的不良反应，为血肌酸磷酸激酶升高，2例(3%)患者发生严重治疗相关的不良反应，为背痛和急性肾损伤，治疗期间未发生治疗相关的死亡。研究证实，索托拉西布治疗化疗难治的KRAS G12C突变结直肠癌患者，具有适度的抗肿瘤活性，且耐受性良好。

Lumakras最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽，9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。

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