2022年2月，日本厚生劳动省（MHLW）已批准靶向抗癌药恩曲替尼Rozlytrek（entrectinib）一个新的适应症，用于治疗ROS1融合阳性、不可切除性、晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。ROS1融合基因是由于染色体易位而使ROS1基因与其他基因（CD74等）融合而成的一种异常基因，由ROS1融合基因表达出的ROS1融合激酶被认为能促进癌细胞的增殖。ROS1融合基因在1-2%的NSCLC患者中被发现，在腺癌中比例较高。

恩曲替尼Rozlytrek是一种口服、选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。恩曲替尼可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。恩曲替尼针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。是FDA批准的第三款“广谱抗癌药”。之所以被称为“广谱抗癌药”，是因其适应症与肿瘤发生部位无关，而与靶向驱动癌症的特定基因特征有关。

只要发生NTRK基因融合，或非小细胞肺癌携带ROS1基因突变，都可以考虑使用恩曲替尼。可能发生NTRK融合突变的癌症种类包括但不限于：乳腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胆管癌、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和肉瘤等。

2017年5月，恩曲替尼Rozlytrek于被FDA授予突破性治疗指定(BTD)，用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。

2019年2月19日，FDA接受广谱抗癌药恩曲替尼Rozlytrek的新药申请(NDA)，并授予该药治疗患有神经营养性原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者的优先审查(FDA对确定有可能在严重疾病的治疗，预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查)。其中包括先前的治疗后进展或在没有可接受的标准治疗的转移性ROS1阳性(融合)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的初始治疗。

2019年8月15日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Rozlytrek (entrectinib)适用于12岁及以上实体瘤的成人和儿童患者，具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合。

2019年8月16日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Rozlytrek (entrectinib)适用于肿瘤为ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人。



Rozlytrek (entrectinib)临床研究数据：
临床研究结果显示：(1)治疗NTRK融合阳性实体瘤(n=54)，Rozlytrek的总缓解率(ORR)为57%，完全缓解率(CR)为7.4%。在10种不同的实体瘤类型中均观察到对Rozlytrek治疗的客观缓解，中位缓解持续时间(DoR)为10.4个月(范围:2.8-26.0个月)在31例病情缓解的患者中，有61%缓解持续时间≥9个月。
 
重要的是，在基线存在中枢神经系统(CNS)转移的患者中也观察到了对恩曲替尼Rozlytrek的治疗缓解，颅内缓解率达50%。(2)治疗ROS1阳性转移性NSCLC(n=51)，Rozlytrek的总缓解率(ORR)为78%，完全缓解率(CR)为5.9%。在40例病情缓解的患者中，有55%缓解持续时间≥12个月。

Rozlytrek (entrectinib)如何服用？
ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC) 推荐剂量：
600毫克口服，每日一次，可与或不与食物同服，直到疾病进展或不可接受的毒性。
NTRK基因融合阳性实体肿瘤推荐剂量：
成人：600毫克口服，每日一次，可与或不与食物同服，直到疾病发展或出现不可接受的毒性。
12岁及以上的儿童患者（青少年）：根据以下体表面积（BSA），每天口服一次，可与或不与食物同服，直到疾病进展或不可接受的毒性。 
大于1.50米2600毫克。
1.11至1.50米2:500毫克。
0.91～1.10平方米：400毫克。
如果漏服了一剂，若离下一次服用时间>12h，立即服用错过的剂量。如果患者在服用一剂后呕吐，则重新服用。
药物相互作用的剂量调整：BSA大于1.50米的12岁及以上成人和儿童患者使用中度和重度CYP3A抑制剂，按如下方式减少ROZLYTREK剂量:
中度CYP3A抑制剂:每日一次，口服200毫克
强CYP3A抑制剂:每日一次，口服100毫克
在停用强或中度CYP3A抑制剂3至5个消除半衰期后，恢复正常ROZLYTREK剂量。
 
Rozlytrek (entrectinib)常见不良反应：
Rozlytrek的耐受性良好，最常见的不良反应包括：疲劳、便秘、味觉改变（口臭）、肿胀（水肿）、头晕、腹泻、恶心、神经系统紊乱（感觉障碍）、呼吸短促（呼吸困难）、贫血、体重增加、血肌酐增加、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽、发热。   


Rozlytrek (entrectinib)如何服用？
ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC) 推荐剂量：
600毫克口服，每日一次，可与或不与食物同服，直到疾病进展或不可接受的毒性。
NTRK基因融合阳性实体肿瘤推荐剂量：
成人：600毫克口服，每日一次，可与或不与食物同服，直到疾病发展或出现不可接受的毒性。
12岁及以上的儿童患者（青少年）：根据以下体表面积（BSA），每天口服一次，可与或不与食物同服，直到疾病进展或不可接受的毒性。 
大于1.50米2600毫克。
1.11至1.50米2:500毫克。
0.91～1.10平方米：400毫克。
如果漏服了一剂，若离下一次服用时间>12h，立即服用错过的剂量。如果患者在服用一剂后呕吐，则重新服用。
药物相互作用的剂量调整：BSA大于1.50米的12岁及以上成人和儿童患者使用中度和重度CYP3A抑制剂，按如下方式减少ROZLYTREK剂量:
中度CYP3A抑制剂:每日一次，口服200毫克
强CYP3A抑制剂:每日一次，口服100毫克
在停用强或中度CYP3A抑制剂3至5个消除半衰期后，恢复正常ROZLYTREK剂量。
 
Rozlytrek (entrectinib)常见不良反应：
Rozlytrek的耐受性良好，最常见的不良反应包括：疲劳、便秘、味觉改变（口臭）、肿胀（水肿）、头晕、腹泻、恶心、神经系统紊乱（感觉障碍）、呼吸短促（呼吸困难）、贫血、体重增加、血肌酐增加、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽、发热。