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研究数据显示:T-MSC比BM-MSC有更好的治疗效果
2021-11-08 17:30:22 来源: 浏览:246

2015年,澳门大学徐仁和教授团队与爱姆斯坦共同合作,发表于Stem Cells(IF=6.023)上的Immune Modulatory Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Embryonic Stem Cells Through a Trophoblast-Like Stage的研究成果证实,T-MSC相较骨髓干细胞(BM-MSC)在治疗多发性硬化、炎症性肠病等多种疑难病中,表达更低的促炎因子、具有更好的免疫调节作用、对疾病损伤后的修复效果更强,整体疾病治疗效果更好,为多种自身免疫性疾病、退行性疾病、遗传性疾病治疗和治愈增加了信心。

此项研究依托爱姆斯坦的胚胎干细胞来源间充质干细胞分化应用技术平台(T-MSC),将人胚胎干细胞系(hESC)高效率、高质量地通过胚外滋养层细胞(Trophoblast-like)中间体,分化成间充质样干细胞(简称为T-MSC),在接近批准用于临床试验的较低剂量条件下,对患有两种不同自身免疫性疾病的小鼠进行治疗,治疗结果显示,T-MSC有效的弥补了治疗中BM-MSC在安全性和有效性中的不足。

研究背景

人类间充质干细胞(MSC)因其表现出的优异的自我更新、多向分化和免疫调节能力,已被作为主要的干细胞治疗类型应用于疑难病的治疗和研究中,而骨髓(BM)又是MSC最常见的组织来源,因此BM-MSC成为目前干细胞治疗研究中最常见的干细胞类型。

随着BM-MSC在各种疾病治疗研究的深入和丰富,多项基础研究以及Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果显示,使用成人组织分离的MSC尤其是BM-MSC在治疗中存在几个关键缺点,阻碍了其向标准疗法发展[1, 2]:体外扩增与细胞治疗效力降低[1, 3];受供体质量差异影响可用性被极大限制[2];易受环境变化的影响,在炎症环境时可能失去免疫抑制功能[4, 5]。

作为无限细胞来源的hESCs具备自我更新和多能性的同时,分化过程中可以保障重复地形成质量一致的MSCs,成为MSCs的一种稳定来源。与BM来源的MSCs相比,hESCs来源的MSCs在疾病治疗研究中产生较少的促炎因子,免疫原性较低。

本项研究发现通过添加骨形态发生蛋白4(BMP4)后,hESC可成功分化为滋养细胞 (TBs)[6],TBs可促进构成MSC主要来源绒毛膜的形成,意味着TB可能具有分化为MSC的潜力。

此项研究结果证明,MSC可以通过滋养细胞中间阶段从hESC中衍生,形成MSC(T-MSC),且衍生出的T-MSC具有优异的多能性和免疫调节能力,并且可以对促炎细胞因子干扰素-γ(IFNγ)反应,降低两种炎症疾病模型中小鼠的疾病程度。

研究方法

hESCs通过定向分化技术经由TBs增殖后,形成间充质样干细胞(T-MSC),并对T-MSC进行MSC表征常规鉴定,通过建立多发性硬化小鼠模型及结肠炎小鼠模型等自身免疫性疾病的动物模型对治疗效果进行对比鉴定分析。

研究结果

1. T-MSC具备MSC所有的表型及分化潜力

T-MSC技术可以实现,3-5天内将hESC扩大形成TB样细胞,11-16天内形成间充质样干细胞(T-MSC)(图1A)。分化期间,T-MSC标志物表达逐渐上升,并在体外以指数增长率增殖至五代后,仍具备MSC的表型及分化潜力。(图1)

2. T-MSC具有更优异的免疫调节作用

实验中通过刺激小鼠总淋巴细胞,并通过CFSE稀释测量细胞增殖情况发现,与BM-MSC对比,T-MSC对T细胞和B细胞(T、B淋巴细胞属于免疫细胞的一种)都表现出优异的免疫抑制特性,因此T-MSC具备治疗由T细胞或B细胞介导炎症性疾病的潜力。(图2)

3. T-MSC对IFNγ的促炎介质表达更低

处于炎症环境中时(即暴露于促炎细胞因子如IFNγ或肿瘤坏死因子α(TNFα)时),MSC免疫抑制功能的激活是非常重要的。实验发现在TNFα刺激下,BM-MSC和T-MSC都增加了IL-6、IL-8和CCL2等相关促炎因子的分泌,而在IFNγ刺激下,T-MSC相比于BM-MSC不表达IL-6等促炎因子,且免疫耐受基因不受炎症反应影响,具有有效调节免疫系统的能力(图3 A-C、E)。结果显示,炎症刺激环境下,T-MSC的免疫原性显著低于BM-MSC。(图3)

4. T-MSC减少结肠炎小鼠的结肠损伤

硫酸葡聚糖钠诱导的小鼠结肠炎是最常用的动物模型之一,类似于人类溃疡性结肠炎,具有上皮细胞死亡、肠上皮屏障功能丧失,以及巨噬细胞和T细胞浸润的特征。在该动物模型中,使用T-MSC与PBS(对照组)治疗后发现,与PBS(结肠炎评分为1有0/9只小鼠)相比,经T-MSC治疗降低了大多数小鼠(肠炎评分为1有7/10只小鼠)的结肠炎恶化程度,并且减少肠上皮损坏程度,恢复了体重。(图4)

5. T-MSC能够预防小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)多发性硬化模型疾病发作并降低疾病严重程度

在多发性硬化症的EAE动物模型中,在疾病发作前和疾病发作后的两个阶段,给小鼠注射T-MSC或PBS(对照组)进行对比分析。经T-MSC的治疗组,在疾病发作前和疾病发作后的两个阶段中EAE疾病评分持续降低,且浸润中枢神经系统的致病性CD4+Th1 (IFNγ+)和Th17 (IL17a+) T细胞总数减少,因此实验结果证实T-MSC对EAE具有优异的预防和治疗功效。(图5)

小结

该项研究证实,通过TB样中间阶段,经过滋养细胞阶段,可以高效的从hESC中无限次的、衍生出质量一致的T-MSC。

而T-MSC与BM-MSC相比,具有更优异的抗炎活性、免疫原性,在多发性硬化和炎症性肠病等免疫性疾病的治疗研究中具有更优的治疗效果潜力,为该类疑难病的治疗带来了新的希望。

T-MSC干细胞药物已于2020年获得FDA临床许可,成为可静脉滴注的胚胎干细胞来源的在研原创干细胞新药。该技术在全球取得11项发明专利。目前,T-MSC在研原创新药在美国已启动I期临床试验,在国内的相关工作也正在积极的进行中。

珠海横琴爱姆斯坦生物科技有限公司(以下简称爱姆斯坦或公司)是一家致力于干细胞药物自主研发的创新型生物科技公司,专注于自身免疫性疾病、退行性疾病、遗传性疾病等临床治疗和医学抗衰老领域,解决未被满足的医疗需求,满足更高治疗目标。公司自主研发的间充质样干细胞(T-MSC)开创了干细胞药物的新篇章,2020年获得FDA临床许可,成为可静脉全身治疗的人胚胎来源的原创在研干细胞新药,目前,在美国已顺利进入1期临床试验。在中国,爱姆斯坦的在研产品管线多达20余条,针对糖尿病、骨关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、视神经脊髓炎等重大难治疾病。公司有计划针对自身免疫性疾病、退行性疾病、代谢性疾病及基因缺陷等领域的更多适应症开发干细胞药物。作为再生医学行业的先行者,爱姆斯坦始终以技术创新为驱动,成功建立拥有自主知识产权的三大技术平台:细胞定向分化技术平台,自体全能干细胞技术平台,干细胞基因编辑和修饰技术平台。目前,爱姆斯坦科学家团队在核心SCI期刊上发表论文200余篇,涉及干细胞领域、细胞定向分化领域、自体全能干细胞领域、基因编辑领域,其中20分以上的文章近50篇,被引用次数高达2万余次。

胚胎干细胞来源间充质干细胞分化应用技术平台(T-MSC)

T-MSC细胞技术平台是依托爱姆斯坦的T-MSC专利技术,将人胚胎干细胞系(hESC)高效率、高质量地通过胚外滋养层细胞(Trophoblast-like)中间体,分化成间充质样干细胞,简称为T-MSC。T-MSC可以保证各批次细胞间无质量差异且细胞数量无限,使T-MSC成为细胞药物的大规模生产成为可能,在损伤/退行性疾病、自身免疫疾病、炎症疾病等难治性疾病的治疗上,发挥重要作用,填补现有医疗手段治疗的空白。

T-MSC干细胞药物已于2020年获得FDA临床许可,成为可静脉滴注的胚胎干细胞来源的在研原创干细胞新药。该技术在全球取得12项发明专利。目前,T-MSC在研原创新药在美国已启动I期临床试验,在国内的相关工作也正在积极的进行中。

T-MSC的应用

1. 退行性疾病、自身免疫疾病、炎症疾病、组织损伤等方面,相对于现有治疗方式,T-MSC干细胞药物有望有更好的疗效。目前,针对这些疾病,爱姆斯坦在中国的在研药物管线超过20个。

2. 用于医学抗衰老。研究表明,衰老的根本原因是由于干细胞衰竭,细胞营养缺乏造成的,随着年龄增长,人体中的干细胞急剧耗竭,造成身体机能失调、患病的几率增加,通过外源补充T-MSC细胞,从细胞层面抗击衰老,是非常有效的抗衰老方式。

Tags:研究 数据 显示 T-MSC BM-MSC 更好 治疗 效果 发布者:晨晨
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