香港看病：免疫疗法治疗转移性大肠癌效果如何？

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　　前言：美国食品及药物管理局（FDA）批准首个用于治疗不能切除的大肠癌免疫疗法，并且无须与其他化疗合并使用。

　　虽然免疫治疗成为对抗癌症的明星，但适应使用的癌症仍有限制，新近FDA批准了Pembrolizumab用于不能切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复不足（dMMR）大肠癌的患者作为一线治疗。这是此类患者首个被批准作为一线治疗的免疫疗法，Pembrolizumab为静脉注射剂型，患者无须配合使用其他化学疗法。

　　MSI-H和dMMR似乎很难明白，其实是两个影响细胞内DNA正确修复的异常，大约5％的转移性大肠癌患者为MSI-H或dMMR肿瘤。

　　MSI-H

　　微卫星体（Microsatellite，MS）是存于整个基因组中的简单重复序列。微卫星体的不稳定（Microsatellite Instability，MSI）是因为细胞分裂过程中，在修复错误的DNA序列方面存在缺陷，导致微卫星体重复序列的特征出现变化。如果大肠癌患者接受微卫星不稳定（MSI）测试时发现个体肿瘤有高度不稳定性（Microsatellite Instability-High，MSI-H），应考虑再做MSH2（MutS homolog 2）及MLH1（MutL homolog 1）基因测试。数据发现，临床约有10-15％的大肠癌有高度微卫星不稳定性，其中5％是真正的遗传性非瘜肉症大肠癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma，HNPCC）。

　　dMMR

　　核酸错配修复（Mismatch Repair，MMR）酵素负责DNA错配的修复，包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH3/6，若是MMR酵素缺失（Deficient Mismatch Repair，dMMR）便会引起微卫星体（MSI）不稳定性升高（MSI-H），分别占第二期与第三期大肠癌22％与12％。

　　转移性肠癌预后差

　　FDA药物评估与研究中心肿瘤病学发言人Richard Pazdur医生指，转移性大肠癌是一种严重且威胁生命的疾病，预后很差。目前可用的联合疗法是具有大量毒性的化学治疗及生物制剂。

　　Pembrolizumab的作用是针对某些与癌症相关的细胞PD-1 / PD-L1，这些细胞会传导抑制死亡的信号，癌细胞因而不会凋亡。Pembrolizumab通过阻截细胞发出抑制死亡的信号，帮助人体的免疫系统抵抗癌细胞，可为MSI-H或dMMR转移性大肠癌患者带来益处。FDA先前已批准Pembrolizumab治疗其他类型的癌症。

　　FDA批准Pembrolizumab用于大肠癌是基于一项国际性多中心、开放标签的随机试验结果，该试验比较了307例MSI-H或dMMR转移性大肠癌患者使用Pembrolizumab与化疗治疗。研究发现，病人的疾病无恶化存活期（Progression-free Survival，PFS）在统计学上有显著改善，Pembrolizumab组别的中位为16.5个月，标准护理组的中位为8.2个月。

　　Pembrolizumab的常见副作用包括疲倦、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发烧、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛和腹痛。

　　Pembrolizumab亦有其他称为免疫介导的严重副作用，包括健康器官的炎症，例如肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病变及肾炎。如出现严重或危及生命的输注相关反应，患者应立即停止用药。由于Pembrolizumab可能对发育中的胎儿造成伤害，所以建议母乳喂哺的妇女不要使用。

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