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DS-8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。它由人源HER2抗体曲妥珠单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)连接组成，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。此前，DS-8201已经获得FDA批准，三线治疗经治HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及接受过基于trastuzumab的疗法治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。  

试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。  

结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论HR表达状态如何，均显著提高了患者PFS和OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。  

在安全性方面，与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病(ILD)发生率与DS-8201的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。  

具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！  

DS8201  

指引治愈乳腺癌的DESTINY？  

除了传来喜讯的DESTINY-Breast04，还有多项DESTINY-Breast试验正在对DS-8201进行全面的临床开发。  

基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS-8201（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。  

在2021ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95%Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95%Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure2）。估计12个月的OS为85%（95%Cl：79～90），估计18个月的OS为75%（95%Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95%Cl：51～65）。  

而基于DESTINY-Breast03的3期试验(NCT03529110)的结果，FDA已于今年1月17日优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。  

DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。  

在DESTINY-Breast03中，524名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机接受每3周5.4mg/kg的DS8201（n=261）或3.6mg每3周/kgT-DM1(n=263)。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201组为57.1%，T-DM1组为60.8%。2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的探索性分析结果证明，DS-8201与TDM1相比，作为HER2阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。更新结果显示：在中位随访15.9个月时，DS-8201的中位PFS为15.0个月（95%CI，12.5-22.2），而T-DM1的中位PFS为3.0个月（95%CI，2.8-5.8）。总体而言，DS8201的ORR为79.7%，而T-DM1的ORR为34.2%。  

在脑转移患者中，DS-8201的ORR为67.4%（95%CI，51.5%-80.9%），DCR为93%；T-DM1的ORR为20.5%（95%CI，9.3%-36.5%），DCR为76.9%。在没有脑转移的患者中，确认的ORR分别为82.1%（95%CI，76.4%-87.0%）和36.6%（95%CI，30.3%-43.3%）。